Drepanocitosi

Si ritiene che l’emoglobina anomala della cellula falciforme abbia avuto origine in Africa, dove si incontra più comunemente, mentre anche l’India è considerata un altro luogo di origine. L’HbS è prevalente anche nella popolazione indigena del mondo arabo e in alcuni paesi mediterranei (parti di Grecia, Turchia e Italia meridionale).

Nel passato con la tratta degli schiavi le popolazioni africane erano state trasportate in America del Nord e del Sud, quindi è comune anche negli Stati Uniti, in Brasile e nelle isole dei Caraibi. In tempi più recenti, le migrazioni hanno portato il gene in quasi tutte le regioni del mondo, soprattutto in Europa occidentale e settentrionale.

Secondo gli attuali dati epidemiologici, circa il 7% della popolazione mondiale è portatore di un gene dell’emoglobina anomala, con oltre 500.000 neonati affetti ogni anno. Più del 70% è affetto da drepanocitosi, mentre il resto presenta sindromi talassemiche. Un notevole numero di bambini affetti nati nei paesi in via di sviluppo ancora oggi muore senza diagnosi o con diagnosi errata, e riceve trattamenti non ottimali o non viene assolutamente curato.

Screening neonatale:

Lo screening neonatale può identificare sia i portatori di drepanocitosi sia i pazienti affetti.

I bambini affetti da drepanocitosi devono essere identificati alla nascita grazie a un apposito test e devono essere subito offerte loro cure mediche specialistiche per aiutare a prevenire le complicanze. Con la diagnosi ed il trattamento precoci, insieme all’informazione e al coinvolgimento dei genitori, è stato dimostrato che è possibile prevenire le complicanze precoci e dare ai bambini maggiori possibilità di sopravvivenza. La drepanocitosi sta diventando una malattia cronica, compatibile con buoni livelli di sopravvivenza. Ciò si ottiene con interventi come la profilassi con penicillina e le vaccinazioni per prevenire le infezioni, come anche con un attento follow-up in una clinica specializzata.

Per identificare i pazienti appena nati, in tutto il mondo vengono adottati sempre più di frequente programmi di screening neonatale, anche in molti paesi in cui la drepanocitosi è stata introdotta dalle recenti migrazioni.

In questa patologia si può verificare tutta una serie di complicanze e spesso esse si verificano improvvisamente a seguito di una crisi dolorosa. I segni e i sintomi della drepanocitosi variano notevolmente da persona a persona. Alcune persone affette sono abbastanza sane e la diagnosi avviene in età relativamente avanzata; altre sono soggette a frequenti ricoveri ospedalieri e presentano numerose complicanze, altre ancora muoiono in tenera età a causa della malattia e delle sue complicanze. Non sono note tutte le ragioni di questa marcata variabilità nello spettro clinico di questa malattia.

Alcune delle principali complicanze previste comprendono:

Le crisi dolorose sono la manifestazione più comune della drepanocitosi a qualsiasi età e dominano il quadro clinico della malattia; solitamente sono acute e spesso molto gravi.

Nella prima infanzia:

La prima manifestazione della drepanocitosi nei neonati è la dattilite o sindrome mano-piede che è un gonfiore doloroso e arrossamento delle mani e dei piedi. Inoltre, neonati e bambini piccoli affetti da drepanocitosi sono estremamente vulnerabili a infezioni potenzialmente letali dei polmoni (polmonite), del sangue (setticemia), della membrana che ricopre il cervello (meningite) e delle ossa (osteomielite). I bambini di età inferiore ai cinque anni sono a più alto rischio per queste infezioni. Le infezioni più preoccupanti sono causate da alcuni tipi di batteri, tra cui Streptococcus pneumoniae (pneumococco), Haemophilus influenzae di tipo b (Hib), Neisseria meningitidis (meningococco) e Salmonella. Altre infezioni a cui i bambini affetti da drepanocitosi sono particolarmente vulnerabili sono quelle causate da virus influenzali.

Il sequestro splenico acuto è una delle principali cause di morte nei bambini affetti da drepanocitosi ed è un’emergenza medica. La maggior parte dei casi si verifica tra i 3 mesi e i 5 anni di età. In questa patologia, la milza intrappola rapidamente il sangue portando all’insorgenza improvvisa di anemia grave, collasso circolatorio e morte in poche ore se non prontamente individuata e trattata. I bambini affetti manifestano insorgenza acuta di pallore grave, shock e distensione addominale dolorosa del lato sinistro con milza ingrossata e spesso enorme. Il sequestro splenico acuto ha un alto tasso di recidiva, in particolare nei bambini di età inferiore a 1 anno.

Nella maggior parte dei bambini, la milza rimane ingrossata per i primi anni di vita, ma all’età di 6 anni di solito diventa piccola e non funzionale a causa di cicatrici dovute a falcizzazioni ricorrenti e infarti multipli. Questo è il motivo per cui il sequestro splenico acuto è solitamente poco frequente dopo i 6 anni.

Nei bambini più grandi, negli adolescenti e nei giovani adulti:

La sindrome toracica acuta (SCA) è la prima causa di morte precoce e la seconda causa di ricovero ospedaliero nei pazienti affetti da drepanocitosi. È causata da drepanociti intrappolati nei vasi sanguigni dei polmoni o da un’infezione o da un embolo di grasso o del midollo osseo. Circa il 50% dei casi di sindrome toracica acuta si manifesta pochi giorni dopo il ricovero con crisi dolorose acute.

L’ictus ischemico si osserva principalmente nei bambini piccoli affetti da drepanocitosi e soprattutto in quelli affetti da anemia falciforme.  Il modo migliore per sapere se un bambino è ad alto rischio di ictus è tramite un apposito esame chiamato Doppler transcranico (TCD). Questo esame misura la velocità del flusso sanguigno al cervello. Quando viene rilevata un’alta velocità del flusso sanguigno nei vasi cerebrali, un bambino è ad alto rischio di ictus. Spesso l’ictus può essere silente, cioè senza manifestazioni cliniche.

Meno frequentemente e ancor più negli adulti, l’ictus può essere dovuto a sanguinamento nel cervello (ictus emorragico o emorragia cerebrale).

Una grave conseguenza di anemia, ictus e infarti cerebrali silenti è lo sviluppo di problemi neurocognitivi. Questa è spesso una complicanza poco diagnosticata e viene rilevata da appositi test che valutano l’intelligenza, la memoria e la comprensione (test neuropsichiatrici e neurocomportamentali) e non dall’imaging dei vasi sanguigni del cervello. Per identificare precocemente questa complicanza, tutti i bambini affetti da drepanocitosi dovrebbero essere sottoposti a screening con esami di routine, a partire dai 6 anni di età.

Anemia acuta: La maggior parte dei pazienti affetti da drepanocitosi (SCD) presenta un certo grado di anemia emolitica a causa della morte prematura (emolisi) dei globuli rossi falciformi. Fra i sintomi dell’anemia si registrano pallore (colore della pelle giallo), facile affaticamento, irritabilità, mal di testa, perdita di appetito e scarsa crescita. Le persone affette da drepanocitosi possono anche presentare anemia acuta (insorgenza improvvisa) dovuta a:

1. Sangue che rimane improvvisamente intrappolato nella milza (sequestro splenico acuto)
2. Cessazione improvvisa della produzione di cellule ematiche (episodio aplastico) a causa di alcune infezioni. Ciò significa un’improvvisa cessazione della produzione di cellule ematiche che può essere causato da infezioni, più comunemente da Parvovirus B19.
3. Eccessiva disgregazione dei globuli rossi (crisi iper-emolitica). L’aumento dell’emolisi può verificarsi durante un episodio di dolore, infezione, esposizione a farmaci o può essere dovuto a una reazione acuta o ritardata a una trasfusione di globuli rossi.

La necrosi avascolare di solito si verifica tra i 15 e i 50 anni e non si registra frequentemente nei bambini piccoli. Questa condizione si verifica quando il flusso sanguigno verso le aree del corpo con scarso apporto di sangue di base viene rallentato e ostruito dalle cellule falciformi, portando ad alterazioni strutturali irreversibili comportanti la perdita di ogni vitalità dei tessuti (necrosi). Si verifica principalmente nell’anca (testa del femore) che subisce una perdita di flusso sanguigno (avascolarità) a causa delle cellule falciformi ostruttive. Un’altra articolazione vulnerabile è la spalla (testa omerale).

L’osteomielite, un’infezione delle ossa, colpisce principalmente le ossa lunghe delle gambe, delle cosce e delle braccia ed è spesso una complicanza delle ulcere alle gambe. I 2 batteri più frequenti osservati nell’osteomielite sono la Salmonella, che causa la febbre tifoide e la gastroenterite, e lo Staphylococcus aureus.

L’osteoporosi o ossa deboli con bassa densità minerale ossea (BMD) è una complicanza molto frequente osservata nel 30-80% dei pazienti affetto da drepanocitosi. È spesso asintomatica e colpisce principalmente la colonna vertebrale. L’osteoporosi può portare a fratture (osservate nel 15-30% dei pazienti con SCD) delle ossa lunghe, dolore osseo e deformità.

Le ulcere alle gambe sono lesioni dolorose intorno alla caviglia, osservate nel 10-20% dei pazienti affetti da drepanocitosi e di solito compaiono tra i 10 e i 50 anni di età.

La drepanocitosi colpisce la cistifellea, il fegato e i tubi piccoli e grandi che trasportano la bile all’interno e all’esterno del fegato (dotti biliari). Ciò è dovuto principalmente a ricorrenti episodi di blocco del flusso sanguigno da parte delle cellule falciformi e all’aumento della bilirubina dovuto all’emolisi dei globuli rossi che porta a calcoli biliari. Fra le altre cause di malattia epatica nella drepanocitosi possiamo citare le infezioni virali e l’aumento dei valori del ferro nel fegato a causa di trasfusioni con sangue infetto.

I disturbi renali nella drepanocitosi iniziano spesso nell’infanzia e raramente nella prima infanzia. I normali esami della funzionalità renale danno spesso risultati nella norma, anche di fronte a una malattia renale cronica esistente, fino a quando non si verifica un danno renale esteso. La drepanocitosi può interessare il rene in vari modi: ostruzione del flusso sanguigno da globuli rossi falciformi; incapacità di concentrare l’urina in modo che i pazienti urinino più del normale e continuino a bagnare il letto fino a un’età avanzata; le infezioni della vescica e dei reni sono abbastanza comuni soprattutto durante la gravidanza. Con l’età avanzata e l’ostruzione ripetitiva dei vasi sanguigni che alimentano i reni, il glomerulo (la parte del rene che filtra i prodotti di scarto dal sangue e avvia la formazione dell’urina) può essere danneggiato e può venirsi a creare insufficienza renale. Questo di solito è preceduto da un eccessivo rilascio di una proteina (albumina) nelle urine.

Priapismo è un’erezione dolorosa, indesiderata e prolungata del pene osservata in circa il 35% dei ragazzi e degli uomini. Il priapismo si osserva a qualsiasi età ed è dovuto alla diminuzione del flusso sanguigno e dell’ossigeno nel pene a causa della falcizzazione. Con il passare del tempo, il priapismo può danneggiare il pene e portare all’impotenza parziale o totale.

Problemi agli occhi: il blocco del flusso sanguigno da parte delle cellule falciformi può colpire qualsiasi parte dell’occhio e portare a diverse complicanze, tra cui sanguinamento, cicatrici e, di rado, cecità. La parte posteriore dell’occhio (retina), che è la parte più importante per la vista, è la più sensibile a questo blocco perché contiene minuscoli vasi sanguigni.

Con l’età, più pazienti affetti da drepanocitosi avranno bisogno di trasfusioni per trattare e prevenire complicanze diverse dall’ictus. Le trasfusioni di sangue porteranno inevitabilmente a un sovraccarico di ferro. Le persone che si sottopongono regolarmente a trasfusioni devono essere attentamente monitorate per il sovraccarico di ferro e devono ricevere un trattamento precoce per la rimozione del ferro (chelazione), per ridurne i livelli.

Il trattamento è solitamente finalizzato a evitare crisi, alleviare i sintomi e prevenire le complicanze. I neonati e i bambini di età pari o inferiore a 2 anni affetti da drepanocitosi devono sottoporsi a frequenti visite mediche. I bambini di età superiore ai 2 anni e gli adulti affetti da drepanocitosi devono consultare un medico almeno una volta all’anno. I trattamenti possono comprendere farmaci per ridurre il dolore e prevenire complicanze e trasfusioni di sangue, nonché trapianto di midollo.

Vaccinazioni:

Le vaccinazioni in età infantile sono importanti per prevenire le malattie in tutti i bambini. Sono ancora più importanti per i bambini affetti da drepanocitosi, perché le infezioni possono essere gravi. Particolarmente importante è l’immunizzazione dei bambini con vaccino eptavalente coniugato contro lo pneumococco oltre al vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-​valente, come anche la vaccinazione contro il meningococco e l’Haemophilus influenzae di tipo b (Hib), secondo il programma vaccinale nazionale di ciascun paese. Da non tralasciare il vaccino contro l’epatite B, nei potenziali destinatari di trasfusioni di sangue. Si raccomanda anche la vaccinazione antinfluenzale annuale dopo i sei mesi di età (Mehta SR et al. Am Fam Physician. 2006 Jul 15;74(2):303-310).

Profilassi antibiotica per la prevenzione delle infezioni:

i bambini affetti da drepanocitosi dovrebbero iniziare la profilassi antibiotica con penicillina quando hanno circa 2 mesi e continuarla fino ad almeno i 5 anni di età. Ciò aiuta a prevenire le infezioni, come la polmonite, che può essere pericolosa per la vita di un neonato o di un bambino affetto da drepanocitosi. Da adulto, se ha subito l’asportazione della milza o ha avuto una polmonite (sindrome toracica acuta), la penicillina deve essere assunta per tutta la vita.

Idrossiurea:

Se assunta su base giornaliera, l’idrossiurea riduce la frequenza delle crisi dolorose e può ridurre la necessità di trasfusioni di sangue e ricoveri ospedalieri. L’idrossiurea sembra funzionare stimolando la produzione di emoglobina fetale, un tipo di emoglobina presente nei neonati che aiuta a prevenire la formazione dei drepanociti (cellule falciformi).

Trasfusioni di sangue:

Il sangue trasfuso aumenterà il numero di globuli rossi normali in circolazione, aiutando ad alleviare l’anemia, ma aiuta anche a ridurre la produzione di globuli rossi da parte del tessuto emopoietico del paziente nel midollo osseo e ciò ridurrà anche la produzione di cellule falciformi. Nei bambini affetti da drepanocitosi ad alto rischio di ictus, le regolari trasfusioni di sangue possono ridurre il rischio. Le trasfusioni possono essere utilizzate anche per trattare altre complicanze della drepanocitosi, oppure possono essere somministrate per prevenire complicanze. Molti pazienti sono ora sottoposti a trasfusioni regolari per questi motivi, ma ovviamente ne devono affrontare le possibili complicanze, tra cui l’accumulo di ferro, l’alloimmunizzazione e l’epatite virale. Il monitoraggio del sovraccarico di ferro, come nella talassemia, con l’eventuale necessità di farmaci ad azione ferro-chelante, diventa una parte importante della gestione.

Trapianto di midollo osseo (BMT), chiamato anche trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT):

Comporta la sostituzione del midollo osseo affetto da drepanocitosi, con il midollo osseo sano di un donatore. La procedura di solito utilizza un donatore compatibile, come ad esempio un fratello, non affetto da drepanocitosi. Per molti pazienti non sono disponibili donatori, (vedi la sezione BMT sulla talassemia). Questa procedura è raccomandata per bambini o giovani pazienti con grave patologia.

Voxelotor (Oxbryta™):

è un inibitore della polimerizzazione dell’emoglobina S (HbS) recentemente approvato dalla Food and Drug Administration statunitense. Incrementando l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno, Voxelotor blocca i contatti intermolecolari della HbS, prevenendo così la creazione di fibre di HbS. Nelle sperimentazioni cliniche, il 65% dei pazienti che ha assunto 1.500 mg del farmaco e il 33% dei pazienti che ne hanno assunto 900 mg, hanno registrato un aumento dell’emoglobina superiore a 1 g/dL a 24 settimane. Questo indipendentemente dal trattamento di base con idrossiurea. Voxelotor è stato ben tollerato dai pazienti.

Crizanlizumab (Adakveo®):

recentemente approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per ridurre la frequenza delle crisi dolorose. Si tratta di un anticorpo monoclonale che si lega alla P-selectina inibendo l’adesione dei globuli rossi falciformi all’endotelio vascolare. Bloccando l’attività della P-selectina si riducono l’infiammazione e la vaso-occlusione. Nelle sperimentazioni cliniche è stato dimostrato che 5mg/kg Crizanlizumab con l’assunzione concomitante di idrossiurea, risulta aumentata la probabilità di non presentare eventi vaso-occlusivi nell’arco di 1 anno. La sostanza viene somministrata per infusione endovenosa, con un’emivita di 30 giorni.  10% dei pazienti ha riscontrato effetti collaterali durante la sperimentazione, tra cui mal di testa, mal di schiena, nausea, dolore alle articolazioni, dolore muscolo-scheletrico e prurito.

Terapia genica:

la terapia genica per la drepanocitosi è promettente. Il primo paziente curato con il trasferimento mediato da vettori lentivirali di un gene beta-globinico anti-falcizzazione in cellule staminali emopoietiche autologhe, è stato segnalato nel 2017 dal gruppo Bluebird Bio presso l’ospedale pediatrico Necker di Parigi. National Institutes of Health (NIH) statunitense ha recentemente presentato i risultati preliminari di una sperimentazione clinica multicentrico in corso a livello nazionale (USA) sulla terapia di sostituzione genica.

Editing del genoma:

questo promettente approccio alla correzione dei difetti genetici non è ancora entrato nella sperimentazione clinica sull’uomo per la drepanocitosi.

SCD Coalition ha lanciato delle nuove schede informative con informazioni verificate per pazienti e operatori sanitari su 3 terapie contro l’anemia falciforme disponibili negli Stati Uniti.

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